糖尿病最前線

注目が集まる新しい作用機序の2型糖尿病治療薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）

最終更新日: 2010年10月29日

記者: 具志林太郎

DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬という新しいタイプの2型糖尿病治療薬が各製薬会社から相次いで発売され注目を集めている。Caloo編集部では朝日生命成人病研究所治験部長大西由希子氏の監修の元、糖尿病治療薬としては10年ぶりの新しい作用機序の新薬について紹介する。

糖尿病は血液中の糖濃度が高い状態が続く病気だ。血液中の糖分はすい臓から分泌されるインスリンにより処理されるが、図表1のようにすい臓に問題がありインスリンの分泌が少なくなったり、図表2のようにインスリン自体は正常に分泌されていてもインスリンの血糖降下作用が低下すると血液中の糖濃度が上昇する。これが糖尿病の基本的な病態だ。

今回のDPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬はすい臓に作用しインスリンの分泌を促す新薬である。つまり、すい臓になんらかの問題がありインスリンの分泌が少ない状態を改善するものである（図表1）。

図表1：すい臓に問題がありインスリンの分泌が十分ではなく血糖値が上がってしまうケース。痩せ型の糖尿病患者の主たる病態。DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬はこのケースに有効に作用する。
図表1

図表2：インスリンは分泌されているが十分に作用せず血糖値が上がってしまうケース。インスリン抵抗性が高い、あるいはインスリン感受性が低いと表現される。肥満型の糖尿病患者の病態。
図表2

低血糖を起こしにくく、太りにくい

DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬はどちらもGLP-1という腸管ホルモン（インクレチン）をすい臓に作用させることでインスリン分泌を促進し血糖値を下げる。高血糖時にインスリン分泌を促進するので単剤で使用した場合は低血糖を起こす可能性が低く、また太りにくいという長所もある。

DPP-4阻害薬とは？

DPP-4阻害薬は、GLP-1やGIPなどのインクレチンホルモンを分解するDPP-4という酵素を阻害することで腸管から分泌されたGLP-1やGIPの作用時間を長くしてその作用を強くする経口薬（飲み薬）である。服用は1日1回、もしくは1日2回のものがある（図表3）。このようにインクレチンホルモンの作用を生かした薬なのでインクレチン関連薬とよばれる。

図表3：DPP-4阻害薬はDPP-4を阻害することでGLP-1のすい臓でのインスリン分泌作用を強める
図表3

GLP-1受容体作動薬とは？

GLP-1受容体作動薬はDPP-4に分解されにくくしたGLP-1アナログ（生理的GLP-1に似た構造のもの）を直接皮下に注射してすい臓に作用させる注射薬である。インスリン分泌の促進に加え食欲ないし摂取を抑える作用があるとされる。現在発売されているものはビクトーザのみで1日1回の注射薬である（図表4）。

図表4：GLP-1受容体作動薬はDPP-4に分解されにくくしたGLP-1アナログを注射することですい臓からのインスリン分泌作用を強める
図表4

痩せ型、遺伝因子の強い糖尿病患者に向くことが多い

インスリンの分泌を促進させる治療薬のため、インスリン分泌能が低い病態に効くと考えられる。遺伝因子が強かったり、痩せ型の糖尿病患者ではインスリン分泌不全が主たる病態と考えられるため、このような患者に効果的であると期待される。肥満型の糖尿病患者はインスリン分泌が増えても血液中の糖分を細胞に取り込めない、つまりインスリン抵抗性が高い（図表2）ためインスリン抵抗性を改善する薬から使われることが多いが、インスリン分泌不全を併せ持つことも多いため、インクレチン関連薬が併用されることもある。

100年越しの新薬

古くから腸管よりインスリン分泌を促進する物質が出ていることは知られていた。ブドウ糖を口から投与したときは静脈注射で投与したときと比べるとインスリンの分泌量が2倍以上も多く出ていたことからも腸管から何らかの物質が分泌されていると考えられていた。

この腸管から出るホルモンは1932年にインクレチンと名付けられGLP-1もその一つであることもその後知られるようになった。しかし、GLP-1は血中などに存在しているDPP-4という酵素によって分解されてしまうためすい臓まで届かせにくくこれまで治療薬となっていなかったという経緯があった（図表5）。

図表5：DPP-4という酵素がGLP-1を速やかに分解してしまうためすい臓まで届きにくかった
図表5

今回、このDPP-4の活動を阻害するDPP-4阻害薬、DPP-4の影響を受けにくいGLP-1を直接体内に注射するGLP-1受容体作動薬が開発されるにいたったことはインクレンチの概念が生まれてから実に100年が経過している。また、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬がインクレチン関連製剤と言われるのもこのためである。

図表6：2009-2010にかけて続々と発売・発売が予定されている糖尿病治療薬
（DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬）

系統	製品名	一般名	製薬会社名	発売年	ジェネリック
スルホニル尿素(SU)薬	オイグルコン/ダオニール	グリペンクラミド	中外製薬/サノフィ・アベンティス	1971	有り
スルホニル尿素(SU)薬	アマリール	グリメピリド	サノフィ・アベンティス	2000
即効型インスリン分泌促進薬	スターシス	ナテグリニド	アステラス製薬	1999
即効型インスリン分泌促進薬	ファスティック	ナテグリニド	味の素製薬/第一三共	1999
即効型インスリン分泌促進薬	グルファスト	ミチグリニド	キッセイ薬品工業/武田薬品工業	2004
α-グルコシダーゼ阻害薬	グルコバイ	アカルボース	バイエル薬品	1993	有り
α-グルコシダーゼ阻害薬	ベイスン	ボグリボース	武田薬品工業	1994	有り
α-グルコシダーゼ阻害薬	セイブル	ミグリトール	三和化学研究所	2006
ビグアナイド薬	グリコラン/メルビン	メトホルミン	日本新薬/大日本住友製薬	1961	有り
インスリン抵抗性改善薬	アクトス	ピオグリタゾン	武田薬品工業	1999
DPP-4阻害薬	ジャヌビア/グラクティブ	シタグリプチン	MSD/小野薬品工業	2009
DPP-4阻害薬	エクア	ビルダグリプチン	ノバルティスファーマ	2010
DPP-4阻害薬	ネシーナ	アログリプチン	武田薬品工業	2010
DPP-4阻害薬	未定	リナグリプチン	日本ベーリンガーインゲルハイム	治験中
GLP-1受容体作動薬	ビクトーザ	リラグルチド	ノボノルディスクファーマ	2010
GLP-1受容体作動薬	バイエッタ	エキセナチド	日本イーライリリー	製造承認取得
GLP-1受容体作動薬	未定	AVE0010	サノフィ・アベンティス	治験中

豆知識：毒トカゲの唾液から発見！

DPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬の開発のきっかけとなったのは、1992年にアメリカのJohn Eng教授がアメリカ毒トカゲの唾液から発見したExendin-4という物質。ちなみにアメリカ毒トカゲは上野動物園で展示しているので日本でも見ることができる。

注：現在発売されているインクレチン関連製剤の原料に毒トカゲの唾液が使われているわけでありません。

DPP4阻害薬、GLP-1受容体作動薬と他の糖尿病治療薬との飲み合わせ

DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬を単剤で投与する場合は低血糖のリスクは少ない。しかし、スルホニル尿素(SU)薬などと併用する場合には低血糖への注意が必要である。

図表7：DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の他の糖尿治療薬との併用の可否

分類	製品名	一般名	製薬会社名	併用可否
分類	製品名	一般名	製薬会社名	スルホニル尿素(SU)薬	チアゾリジン誘導体薬	ビグアナイド薬	速攻型インスリン分泌促進剤	αグルコシダーゼ阻害薬	インスリン注射
DPP-4阻害薬	ジャヌビア/グラクティブ	シダグリプチン	MSD/小野薬品工業	○	○	○	×	×	×
DPP-4阻害薬	エクア	ビルダグリプチン	ノバルティスファーマ	○	×	×	×	×	×
DPP-4阻害薬	ネシーナ	アログリプチン	武田薬品工業	×	○	×	×	○	×
GLP-1受容体作動薬	ビクトーザ	リラグルチド	ノボノルディスクファーマ	○	×	×	×	×	×

今後の展望

DPP-4阻害薬は大きな副作用もなく単剤では低血糖を起こしにくく経口投与（飲み薬）で扱いやすいなどの理由から糖尿病の初期段階の治療から用いることができる。GLP-1受容体作動薬も初期段階からの治療に適してはいるのものの、実際は注射薬であるため、他の糖尿病治療薬で血糖値を十分下げられなかった患者や食欲ないし摂取を抑える作用を意識した治療の際に選択されるだろう。

記事：カルー株式会社編集部
監修：朝日生命成人病研究所　治験部長　大西由希子

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